מקורו של השם פטולמאיס בשושלת מלכי בית תלמי היוונים. מוצא השושלת לאחר מות אלכסנדר מוקדון בשנת 323 לפנה"ס. מייסד השושלת היה תלמי הראשון סוטר, שהיה מפקד בצבאו של אלכסנדר . תלמי זה השתלט על מצרים והפך את אלכסנדרייה לבירתו. החל משנת 301 לפנה"ס ואילך היתה גם ארץ ישראל תחת שלטון שושלת זו, לאחר שתלמי סוטר הכה בבית סלווקוס. בשנת 283 לפנה"ס עלה לשלטון תלמי השני פילדלפוס, והוא מייסד את העיר במקומה הנוכחי על חצי האי, בערך בשנת 250 לפנה"ס, וקורא לה על שמו – פטולמאיס.